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为什么血糖难于控制?

1、胰高血糖素在调节血糖稳态中的作用
    19世纪20年代初胰高血糖素第一次被鉴别命名,在50年代被纯化并确定其性质,70年代确定胰高血糖素在糖尿病病理生理学所起到最基本的作用,但是并没有引起足够的关注,降糖的视角还是聚焦于胰岛素,延续至今已一个世纪。无庸置疑,胰岛素挽救了很多生命,尤其是1型糖尿病患者,但是胰岛素治疗也存在其不足:无法完全控制低血糖的发生和降低并发症的风险。幸运的是,在深入研究糖尿病病理生理学机制的过程中,科学家们找到了分泌胰高血糖素的胰岛α细胞,介绍胰高血糖素三个特性。
1、 浓度低。在血液环循中胰高血糖素水平很低,大约为10 pmol/L(35pg/mL),处于低血糖或高血糖的生理状态下,浓度也很低,范围为0-30 pmol/L(0-105pg/mL)。
2、半衰期短。在人体中的半衰期为7分钟,大鼠和犬的半衰期分别为2分钟和5分钟。
3、受体分布广泛。胰高血糖素受体作为7次跨膜G偶联蛋白受体,主要在肝脏中表达。在研究大鼠胰高血糖素受体时,发现在胃、肺、肾上腺、肾脏、小肠、脑、心脏、脾脏和褐色、白色脂肪中均有表达。主要通过胰高血糖素受体激活环腺苷一磷酸(cAMP)和磷脂酶C。

影响胰高血糖素分泌的因素主要分为三个方面:
其一,血浆浓度及其他激素;
其二,β细胞(胰岛素、Zn2+、氨基丁酸)、δ细胞(生长激素抑制素);
其三,神经调节。
    在健康人体中,当血糖浓度升高时,胰岛β细胞分泌胰岛素抑制α细胞对胰高血糖素的分泌。实际上,胰岛经培养后,分离出单细胞,采用共聚焦显微镜证实了β细胞包绕α细胞的能力,揭示了两种细胞间复杂的相互作用,表明了控制血糖浓度时,调控胰岛素和胰高血糖素比例至关重要。
    胰高血糖素分泌比较复杂,由大脑、自主神经系统、小肠、自分泌信号进行调控。其他研究表明由脂肪细胞分泌的瘦素对胰高血糖素同样存在抑制作用。
 
2、胰高血糖素在糖尿病病原学中重要性
   1型糖尿病和2型糖尿病患者中出现胰高血糖素代谢紊乱,已形成公识。
   1型糖尿病属于慢性疾病,严重缺乏胰岛素导致血糖升高,餐后会对胰高血糖素进行有害刺激,不能像正常人对胰高血糖素的形成抑制作用。
   研究早期糖尿病发现胰高血糖素的调节紊乱,对超过5年病程的1型糖尿病儿童进行餐后胰高血糖素检测,发现增加160%。胰高血糖素水平的急剧升高与控制血糖差和胰岛β细胞功能衰减存在极大相关性,研究推测餐后生理性分泌的GLP-1水平不足以抑制胰高血糖素的分泌。GLP-1类似物可能会在治疗1型糖尿病中起到重要作用,同时需要研究人员作更多探索。
   在1型糖尿病患者中,自身免疫系统损伤胰岛细胞,其中CD8 T细胞扮演很重要的角色。严重缺失会造成胰岛细胞间的应答不及时,导致α细胞不能获得足够的信号来感知血液循环中血糖的变化,而注射外源性胰岛素也不能等同于正常人分泌的内源性胰岛素。最近也有研究表明,在NOD小鼠胰岛模型中,胰高血糖素特异性CD8 T细胞,可能存在1型糖尿病中免疫细胞极度破坏β细胞的程度去免疫破坏α细胞。
 
    导致T2DM高血糖的原因有二。要么由胰岛素敏感性降低造成,要么是患有高血糖素症。
    2型糖尿病中对胰岛素不够敏感导致血液循环中血糖浓度过高,同样,胰高血糖素也是胰岛素抵抗的因素,不能像正常细胞反应β细胞的信号,2型糖尿病进行糖负荷后胰高血糖素不降反升,该现象和1型糖尿病一样,最后导致血糖浓度急剧升高。对于“2型糖尿病患者在口服葡萄糖后血糖波动可达50%可能由高血糖素症所致”的观点,具有极大的病原学意义。
 
    随着肥胖的流行,2型糖尿病患者也越来越多,科研人员也更多的关注年轻人。研究表明青春期肥胖的2型糖尿病患者不仅空腹时胰高血糖素水平过高,摄入葡萄糖15分钟呈现血浆中胰高血糖素水平也升高现象,与2型糖尿病相似。
 
    很多2型糖尿病患者必须采取胰岛素治疗β细胞功能严重下降。一个有趣的研究,采用葡萄糖非耐量的小鼠模型,长期输注稳定剂量的胰高血糖素类似物,进行口服或静脉注射葡萄糖处理,结果胰岛素分泌减少。研究者推测:2型糖尿病患者长期的高水平的胰高血糖素可能直接加速β细胞功能紊乱。
 
    胰岛素与胰高血糖素的比率是动态的这一观念已在领域内达成共识,不仅在研究糖尿病具有重大作用,而且对营养的贮存和利用提供一个很重要的视角,同时也应用于其他代谢异常的生理关态,如感染、创伤、肿瘤等。此外,目前许多药物的临床前和临床研发过程中,对胰岛素/胰高血糖素轴进行了更细致的研究,其将揭开人类生物化学与生理学更新的一面。
 
   以β细胞为焦点控制血糖,糖尿病变得过份简单。对于非糖尿病患者末期肾病患者、非酒精脂肪肝患者、非酒精脂肪肝炎也出现糖代谢失调现象,需要科研人员深入了解各种状态下胰高血糖素变化的病理生理学原理,将对控制血糖提供一个全新视角,研究成果也将使更多患者获益。
 
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